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沉默”KRAS致癌基因
来源:重大疾病诊断与干预专项基金 发布日期:2014/11/24 8:51:00

最近,来自北卡罗来纳大学(UNC)医学院和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员,开发出一种新方法,阻断KRAS致癌基因——在人类癌症中最常见的一个突变基因。这项研究,由UNC医学副教授Chad Pecot带领,为攻击KRAS提供了另外一种途径,这个突变被证明是药物开发当中一个难懂而令人沮丧的靶标。

这种新方法依赖于小干扰RNA(siRNA)的一种特定序列类型。相关研究结果发表在最近的《Molecular Cancer Therapeutics》杂志(2014年最新影响因子6.107),表明使用一种形式的siRNA来阻止KRAS,不仅极大地阻碍了培养细胞和小鼠中肺癌和结肠癌的生长,也停止了癌症转移——癌症死亡的主要原因。

本文第一作者、UNC Lineberger综合癌症中心成员Pecot说:“KRAS已被广泛认为是一个无成药性(undruggable)的蛋白质,但是我们发现,事情并非如此。”

KRAS是一种信号分子——一个蛋白质开关,可触发一系列分子事件,告诉细胞生长和存活。KRAS基因突变可创建一个开关,这个开关永远都是“打开”的,致使细胞失控地分裂。KRAS突变存在于大约30%的人类癌症中,特别是肺癌、结肠癌、胰腺癌和甲状腺癌。

Pecot说:“KRAS是首批被发现的致癌基因之一,它是研究人员追求的明显靶标。几十年来人们一直都在设法攻击它,但是他们都没有那么幸运。”

抑制KRAS信号已经变得很棘手,因为它缺乏良好的“口袋”或“裂隙”让小分子和药物可以结合。一些研究人员转而试图靶定KRAS信号级联下游的蛋白质,但是这些尝试所取得的成功有限。

Pecot不是使用另一种传统方法,而是决定使用一种新的遗传工具,称为RNA干扰(RNAi),在KRAS蛋白质完全形成之前破坏它。RNAi采用小片的工程合成RNA——从DNA转录而来的单链分子,来沉默特定的基因。这些小片的RNA结合到细胞中的特定遗传信息(称为mRNA),并指导酶将这些信息识别为敌人。在这种情况下,这些酶破坏KRAS mRNA的遗传信息,因此KRAS不能被制造。所以,细胞就不能生长、复制或移动。

RNAi在肝病、病毒感染和癌症治疗中,表现出极大的潜力。为了探讨这种方法是否也能挫败KRAS致癌基因,Pecot及其同事第一次检测了不同的RNA序列,以确定哪一段序列最能有效地标记KRAS用以破坏。在5段RNA序列中,研究人员发现了两段候选序列,值得考虑用于癌症模型中。

当他们把这些序列送入组织培养细胞中时,他们发现,siRNA可破坏超过90%的KRAS基因信息,显著削弱癌细胞株的生长。该技术还使两个信号分子(pERK和pMEK)明显减少,这两个分子位于KRAS下游,与癌细胞增殖和肿瘤生长有关。

接下来,Pecot及其同事在肺癌和结肠癌小鼠模型中检测了siRNA。他们将序列包裹在保护性脂质纳米粒子中,并将siRNA容易注入小鼠体内。研究人员发现,这种治疗方法可大大减缓原发肿瘤的生长。例如,来自结肠癌模型的肿瘤,用KRAS siRNA治疗之后,比用对照RNA序列治疗的肿瘤小69%。

此外,研究人员发现,沉默KRAS能够遏制癌细胞到其他器官的扩散。在肺癌小鼠模型中,siRNA治疗可将这些继发恶性肿瘤生长的数量降低大约80%,与结肠癌模型中的程度相似。

Pecot的调查结果开始于其他两项使用siRNA靶定KRAS的研究,一项来自于加州大学旧金山分校Frank McCormick实验室,另外一项来自于麻省理工学院Tyler Jacks实验室。UNC这项研究与众不同之处在于,它指出,这种方法可以用来控制转移性疾病的发展。

Pecot说:“这三篇论文出现在大约相同的时间,是令人鼓舞的,因为这意味着,如果你使用非传统方法,KRAS就是可成药性的(druggable)。”
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