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Lancet Oncol]该如何改善结肠癌辅助化疗?
来源:重大疾病诊断与干预专项基金 发布日期:2014/12/2 8:59:21

近期,The Lancet Oncology上发表了一篇评论文章,根据新的分析结果,讨论了奥沙利铂对结肠癌复发后生存的作用,以及结肠癌辅助化疗的选择和改善。

最新研究数据得出不同结论

Hans-Joachim Schmoll及其同事在The Lancet Oncology上发表了一篇文章,报道了用不同方案治疗Ⅲ期结肠癌的4个随机对照试验数据的合并分析。文章作者直接比较了两个不同氟嘧啶(氟尿嘧啶与亚叶酸vs卡培他滨)的化疗骨架,联合或不联合奥沙利铂的疗效。结果发现,无论使用哪种氟嘧啶化疗药物,联合或不联合奥沙利铂的两组间没有相关无病生存差异(校正HR 1.02[95% CI 0.93–1.11]; p=0.72), 无复发生存差异(1.02[0.93–1.12]; p=0.72), 及总生存差异(1.04 [0.93–1.15]; p=0.50)。使用以卡培他滨为基础的化疗的患者与基于氟尿嘧啶加亚叶酸化疗组的复发后生存相似(p=0.26)。这些结果表明,临床上有两种明确的辅助化疗方案可供选择:输液或口服氟嘧啶联合奥沙利铂。

结肠癌复发后治疗

结肠癌复发后的治疗是一个重要的问题,因为约有三分之一的患者即使经密集辅助化疗后仍会复发。尽管两项试验(MOSAIC2 and NSABP C-073)已经表明,辅助奥沙利铂对复发后生存有不良影响,但这项分析显示,无论是否在辅助化疗中添加奥沙利铂,复发后生存相等。这项分析是目前纳入患者最多的一次,但关于奥沙利铂对复发后生存的负面效应仍然存在争议。

在不使用铂类的间隔期间,对铂类药物(如奥沙利铂)的敏感性会得到恢复。一线化疗中广泛使用以伊立替康为基础的化疗,如FOLFIRI(亚叶酸和氟尿嘧啶加伊立替康),联用分子靶向药物,特别是对于使用奥沙利铂辅助化疗后早期复发的患者。在这项分析中,仅有11-31%的患者使用这三个化疗药物(氟嘧啶,伊立替康和奥沙利铂)作为复发后治疗。然而,重要的是制定治疗策略以利用所有有活性的药物。因此,应当在复发后的最佳临床条件下讨论奥沙利铂辅助治疗可能的不良作用。

药物作用机制

氟尿嘧啶及口服氟嘧啶(如卡培他滨)具有相同的抗肿瘤作用机制,主要是通过氟尿嘧啶的代谢物5-氟-2'-脱氧尿苷-5'-单磷酸盐抑制胸苷酸合成酶。口服卡培他滨作为辅助治疗或姑息治疗作用于结直肠癌,在总生存方面表现出与氟尿嘧啶等同的效果。然而,氟尿嘧啶的作用模式多样,取决于给药方法(如,静脉团注或持续静脉输注)及伊立替康或方案中其它药物的调节作用。

FOLFOX化疗方案包含了氟尿嘧啶的药丸和持续输注,然而口服氟嘧啶(如S-1)的药代动力学与持续静注的氟尿嘧啶类似。亚叶酸是5,10-亚甲基-四氢叶酸的前体,其与胸苷酸合成酶、5-氟-2'-脱氧尿苷-5'-单磷酸盐可形成三元配合物,可导致胸苷酸合成酶的长期抑制。卡培他滨是氟嘧啶氨基甲酸酯,通过肿瘤中的胸苷磷酸化酶最终转化为氟尿嘧啶,并且不与亚叶酸联用。尽管氟尿嘧啶与卡培他滨的交叉耐药性在临床上没有阐明,但是异种移植物模型中的卡培他滨及去氧氟尿苷的的敏感预测因子可能与氟尿嘧啶的不同。因此,氟尿嘧啶和亚叶酸治疗后,改为使用卡培他滨,或逆转给药顺序可能会带来一些获益。S-1是另一种口服氟嘧啶,主要在亚组国家使用。S-1中包含了5-氯-2,4-二氢嘧啶脱氢酶抑制剂。因此,S-1对二氢嘧啶脱氢酶高表达的许多肿瘤均有效,这也是氟尿嘧啶耐药机制之一。

FIRIS试验

在FIRIS试验中,对比了伊立替康加S-1(IRIS)与FOLFIRI二线化疗的疗效,二者在无进展生存和总生存结果方面表现相似。尽管之前的化疗联合或不联合奥沙利铂是分层因素,但是在经奥沙利铂化疗的患者亚组中,IRIS相较于FOLFIRI表现出了更长的无进展生存和总生存;在未经奥沙利铂化疗的亚组中,IRIS的效果不及FOLFIRI。许多未经奥沙利铂治疗的患者经tagafur,尿嘧啶,亚叶酸或卡培他滨辅助化疗后较早发生了复发。

克服耐药

发生在FOLFOX和FOLFIRI方案中的对氟尿嘧啶及亚叶酸的耐药,可通过抑制二氢嘧啶脱氢酶部分克服。这些结果表明,调整治疗策略,从氟尿嘧啶和亚叶酸的方案转为使用S-1可能带来一些获益。可以通过不同的调节模式重新建立对氟尿嘧啶的敏感性,对于辅助化疗后复发的患者,也可以考虑这种方法。

辅助化疗的未来

贝伐单抗或西妥昔单抗对于经氟尿嘧啶加奥沙利铂辅助化疗的Ⅲ期结肠癌患者,在无复发生存或总生存方面没有表现出额外获益。因此这类患者辅助化疗后的无复发或总生存没有改善。尽管通常认为癌症干细胞对于术后复发起到关键作用,但结肠癌干细胞标志物如CD133和CD44也被报道与抗肿瘤药物(包括氟尿嘧啶和奥沙利铂)的耐药性相关。因此,以干细胞为靶向的新药可能是结肠癌辅助化疗发展的下一个方向。
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