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科学研究
科研项目
[专家视角]非小细胞肺癌分子靶向治疗的发展趋势
来源:重大疾病诊断与干预专项基金 发布日期:2015/1/19 11:59:00

2010年我国癌症发病率为235.23/10万,新发病例为309.3万例,死亡率为148.81/10万,死亡病例为195.7万例。这其中发病位居第1位的是肺癌,发病率为46.08/10万,占所有恶性肿瘤的19.59%,年新发病例约61万。死亡位居第1位的也是肺癌,占所有恶性肿瘤的24.87%,年死亡病例约49万,死亡率为37.00/10万。由于缺乏早期发现的有效手段,大部分肺癌患者发现时已经失去了手术机会,全身治疗是主要的治疗手段,但是治疗效果不理想。20世纪70年代以后,化学药物成为晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)主要的治疗手段。标准的含铂两药方案一线治疗的中位生存时间(overall survival,OS)为7.4~10.3个月,1年总生存率为26%~43%,疗效已达瓶颈,很难再取得突破性进展。

近年来,以与肿瘤发生、发展相关的驱动基因为靶点研发新药、进行针对性的个体化分子靶向治疗,成为晚期NSCLC研究的热点。有研究结果显示,80%以上的中国晚期肺腺癌患者具有明确的肿瘤驱动基因,并且97%的驱动基因具有排他性,即大部分患者仅存在一种驱动基因。基于分子分型的个体化治疗已经成为晚期NSCLC治疗的新趋势。临床上,表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor,EGFR)和棘皮动物微管结合蛋白4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4,EML4)与问变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因是目前最成熟的治疗靶点。2013年中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会共同制订了中国EGFR基因突变和ALK融合基因阳性NSCLC诊断治疗指南,2014年进行了更新。

一、EGFR基因敏感突变

在晚期肺腺癌驱动基因的研究中,EGFR基因敏感突变是最早发现的治疗晚期NSCLC的基因靶点,也是目前研究最多、证据最充分、了解最深入的一个分子靶点。与高加索人群相比,会有更多的东亚患者可以从针对EGFR敏感基因突变的靶向治疗中获益。PIONEER研究的结果显示,51.4%没有经过选择的初治的亚裔晚期肺腺癌患者具有EGFR基因的敏感突变,而在西方晚期肺腺癌患者中仅有17%。所以对于中国的晚期肺腺癌患者,应该在治疗之前常规进行EGFR基因突变状态的检测,为决定治疗选择提供依据。

1.EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)一线治疗:

IPASS研究结果显示,在EGFR基因敏感突变阳性的患者中,吉非替尼一线治疗组患者无进展生存期(progression.free survival,PFS)明显长于化疗组;而EGFR基因敏感突变阴性的患者中,化疗组PFS明显长于吉非替尼组。由此可见EGFR基因突变状态对于晚期NSCLC治疗选择的重要性。IPASS研究还分析了患者的生活质量,发现EGFR敏感突变阳性的患者一线接受吉非替尼治疗后生活质量较化疗组明显改善。除此之外,WJTOG 3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、LUX—Lung 3和LUX—Lun96等研究均证明了EGFR—TKI(吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼)在PFS、生活质量以及耐受性方面均具有显著优势,提示EGFR—TKI应当成为EGFR敏感突变的晚期肺腺癌患者的标准一线治疗。正在进行的CONVINCE试验(NCT01719536)是我国第一个具有自主知识产权的EGFR—TKI埃克替尼与培美曲塞联合顺铂及培美曲塞维持治疗的头对头研究,旨在回答对于EGFR敏感突变的晚期肺腺癌患者,EGFR—TKI与目前疗效最好的化疗药物一线治疗后再进行维持治疗的疗效差异。

2.EGFR-TKI 二、三线治疗:

INTERSET研究结果显示,在未经选择的晚期NSCLC患者二、三线治疗中,吉非替尼与多西他赛疗效相当,而副作用明显降低。BR21研究结果显示,与安慰剂相比,厄洛替尼二、三线治疗晚期NSCLC可明显延长患者的PFS和OS。ICOGEN研究是一项针对一线或二线化疗失败的晚期NSCLC患者,将埃克替尼与吉非替尼进行头对头比较的随机、双盲、平行对照的前瞻性多中心Ⅲ期临床研究,以评价埃克替尼和吉非替尼治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。这是全球第一项两个EGFR—TKI之间进行的头对头比较研究,结果显示,埃克替尼组与吉非替尼组患者的PFS(分别为4.6和3.4个月)和OS(分别为14和15.6个月)差异均无统计学意义(均P>0.05)。更重要的是,此研究对能收集到肺癌组织标本的患者进行了EGFR基因敏感突变状态的检测,结果显示,无论是EGFR基因敏感突变型或野生型患者,吉非替尼组与埃克替尼组患者的PFS、OS均无差别;吉非替尼与埃克替尼对EGFR基因敏感突变型患者的PFS、OS均优于野生型(均P<0.001)。提示在二、三线治疗时,也应该进行EGFR基因突变状态检测,对于具有敏感突变的患者首先选择EGFR-TKI治疗,阴性的患者则应该选择化疗,这是未来的趋势。

3.EGFR-TKI 维持治疗:

EGFR-TKI在晚期NSCLC一线和二线治疗中的地位得到确定的同时,人们也探索了一线传统化疗后EGFR-TKI维持治疗的效果。INFORM研究观察了吉非替尼对一线含铂两药方案化疗后疾病控制患者维持治疗的疗效,吉非替尼组比安慰剂对照组的中位PFS显著延长,分别为4.8和2.6个月,客观缓解率和疾病控制率也显著提高。根据突变状态进行的亚组分析结果显示,对于EGFR基因敏感突变的患者,接受吉非替尼维持治疗的患者PFS明显长于接受安慰剂的患者,但EGFR野生型吉非替尼维持治疗患者的PFS较接受安慰剂的患者没有改善。因此,对于EGFR基因敏感突变阳性的晚期肺腺癌患者,即使一线治疗时选择了化疗,如果化疗获益,则可以在化疗结束后进行EGFR—TKI的维持治疗,这将是今后治疗的选择。

4.EGFR-TKI 辅助治疗:

RADIANT研究是一项Ⅲ期临床试验,评价NSCLC患者术后口服厄洛替尼2年的疗效。该研究计划入组945例I B~ⅢA期完全切除术后的NSCLC患者,入组的患者均为免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)或荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)检测证实EGFR蛋白表达阳性的患者。这项研究的结果将在2014年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年会上公布。ADJUVANT研究(NCT01405079)以EGFR敏感突变阳性的Ⅱ~ⅢA期术后NSCLC患者为研究对象,计划入组220例患者,比较口服吉非替尼2年与顺铂联合长春瑞滨方案化疗4个周期在术后辅助治疗中的优劣性。

在北京市科学技术委员会的支持下,中国医学科学院肿瘤医院组织北京市相关单位启动了一项随机、对照、开放、多中心的Ⅲ期临床试验(CIWIP,NCT02125240),计划入组300例患者,比较EGFR基因敏感突变的Ⅱ~ⅢA期肺腺癌患者,在术后接受4个周期含铂两药方案辅助化疗后,继续接受埃克替尼或安慰剂治疗2年的疗效和安全性。

5.EGFR-TKI 耐药后的治疗:

EGFR-TKI 耐药分为原发性耐药和获得性耐药,前者指使用EGFR-TKI后未曾出现过临床获益,后者指接受EGFR-TKI治疗有效后疾病进展。EGFR.TKI耐药机制复杂,主要包括T790M突变和MET扩增等,目前仍有20%多的患者耐药机制不清,治疗策略也正在探索中。IMPRESS研究(NCT01544179)是首个前瞻性Ⅲ期临床研究,旨在评价吉非替尼联合化疗(培美曲塞和顺铂)对比单纯化疗对于一线吉非替尼治疗后耐药患者的疗效及安全性。第三代EGFR-TKI AZD9291是一种强效口服的不可逆EGFR抑制剂,可抑制EGFR-TKI敏感和T790M耐药突变。针对既往接受过EGFR-TKI治疗并进展的亚洲和西方晚期NSCLC患者的I期临床试验,显示了AZD9291良好的疗效和安全性,43%(15/35)的患者获得部分缓解,其中50%(9/18)T790M突变阳性的患者获得部分缓解。阿法替尼是第二代EGFR—TKI,Ⅱ期临床研究结果显示,与西妥昔单抗联合用药可以使90%以上EGFR-TKI耐药的患者从治疗中获益,其中包括T790M突变阳性的患者。dacomitinib是一种新型泛人类EGFR小分子抑制剂,与Her-1、Her-2、Her-4不可逆结合,从而发挥抗肿瘤作用。

针对化疗和厄洛替尼治疗失败患者的Ⅱ期临床研究结果显示,在62例可评价疗效的患者中,3例部分缓解,35例稳定并维持6周以上,仅有轻度腹泻、疲乏、皮疹等不良反应。dacomitinib与c-Met抑制剂克唑替尼联合治疗TKI耐药患者的I期临床研究(NCT01121575)正在进行中。第三代EGFR抑制剂CO-1686可作用于EGFR基因突变,尤其是T790M突变。CO-1686用于经化疗及TKI治疗失败患者的I期和Ⅱ期临床试验(NCT01526928)正在进行。对于EGFR-TKI治疗后局部进展的患者,在继续EGFR-TKI治疗的基础上联合手术、放疗等局部治疗措施,能使患者获得长期的疾病控制,延缓更换全身治疗方案的时间,改善生存状况。EGFR-TKI耐药后的治疗不能一概而论,今后的发展趋势将是根据不同的耐药机制,选择相应的治疗策略。

二、ALK融合基因

克唑替尼是全球第一个小分子ALK和c-Met双靶点口服抑制剂,通过抑制EML4-ALK融合蛋白,阻止ALK激酶区异常激活,达到抗肿瘤效应。PROFILEl005研究是一项全球多中心、单臂、开放性Ⅱ期临床试验,入组既往接受过化疗的ALK阳性晚期NSCLC患者。在259例可评价疗效的患者中,客观缓解率(objective response rate,ORR)为60%,中位PFS为8.1个月,且安全性良好。

克唑替尼的Ⅲ期临床研究PROFILEl007对比分析了克唑替尼和培美曲塞或多西他赛,二线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性,结果表明,克唑替尼与化疗组患者的PFS分别为7.7和3.0个月,ORR分别为65.3%和19.5%;克唑替尼组、培美曲塞组和多西他赛组的ORR分别为65.7%、29.3%和6.9%,克唑替尼组的ORR优于培美曲塞和多西他赛化疗组。生存分析结果显示,克唑替尼组的中位OS为20.3个月,化疗组为22.8个月,差异无统计学意义(P>0.05),这可能与化疗组患者疾病进展后接受克唑替尼治疗有关。鉴于上述研究结果,2012年欧洲内科肿瘤学会和2014年美国国立综合癌症网络指南均推荐,克唑替尼用于包括一线治疗在内的ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗。

2014年4月29日,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准ceritinib(ZYKADIA,LDK378)用于治疗对克唑替尼耐药或者不能耐受的ALK阳性晚期NSCLC患者。ALK抑制剂ceritinib的多中心I期临床研究结果显示,130例具有ALK基因重排的晚期NSCLC患者,114例患者每天至少服用400mg ceritinib,其有效率为58%,PFS为7个月;68%(83/122)的患者曾接受过克唑替尼治疗,ORR为56%,未接受过克唑替尼治疗的患者ORR为62%。另一种ALK抑制剂alectinib,是一种选择性二代ALK抑制剂,治疗克唑替尼无效的ALK阳性NSCLC患者疗效显著(ORR为93.5%)。

三、检测的标准化

分子靶点检测的标准化和不同检测单位的检测结果的可重复性对临床治疗方案的选择至关重要。国家卫生和计划生育委员会、北京市科学技术委员会均设立了专项基金,旨在建立相关国家卫生行业标准。目前,用于EGFR基因突变检测的方法主要包括直接测序法和扩增阻遏突变系统,用于检测EML4-ALK融合基因的方法主要有FISH、IHC和逆转录聚合酶链反应等。因FISH能特异、灵敏地检出EML4-ALK融合基因,所以被公认为是目前检测EML4-ALK融合基因的标准方法。在克唑替尼上市时,FISH被美国FDA批准为EML4-ALK融合基因的伴随诊断方法。有研究结果显示,IHC特异性和灵敏性较高,且与FISH阳性一致率达96.9%,提示IHC也是检测EML4-ALK融合基因的可靠方法。

四、针对肺腺癌发生频率低的驱动基因的治疗

ROSl融合基因在NSCLC患者中阳性率较低,为l%~2%,49%的ROSl基因与CD74融合,形成CD74-ROSI。CD74-ROSI融合基因患者与EML4-ALK融合基因患者具有相似的临床特征,且都对克唑替尼治疗敏感,但CD74-ROSl融合基因与EML4-ALK融合基因不同时存在。BRAF V600E基因突变在肺癌的发生率仅为2%。BRAF V600E抑制剂dabrafenib具有早期抗肿瘤活性,治疗复治BRAF V600E突变阳性NSCLC患者的ORR达54%,且最长缓解持续时间达49周,耐受性良好。

五、肺鳞癌治疗靶点

2012年ASCO年会上报道了肺鳞癌潜在的治疗靶点,目前已确定了63%的肺鳞癌中可能存在的治疗靶点,由高到低依次为FGFRl扩增(25%),PTEN突变(17%),PTEN缺失(8%),KRAS突变(2%)等。针对FGFRl扩增(AZD4547、NVP-BGJ398)、DDR2突变(达沙替尼)和PIK3CA突变(BKMl20)的研究正在进行中,这些靶点的作用需要进一步临床研究验证。

六、免疫治疗

免疫治疗包括肿瘤疫苗、单克隆抗体等。黑色素瘤相关抗原疫苗、BLP25脂质体疫苗、TG4010疫苗、Belagenpumatucel-L和Cima Vax-EGF疫苗对肺癌治疗的有效性已有早期临床试验的初步验证,多数正在进行Ⅲ期临床试验。此外,依普利单抗(ipilimumab)是针对细胞毒T淋巴细胞相关抗原4的单克隆抗体,依普利单抗联合紫杉醇加卡铂治疗晚期NSCLC较单纯化疗优势明显。程序性细胞凋亡蛋白1(programmed cell death protein-1,PD-1)抗体能阻断PD-l与其受体结合,避免T细胞的免疫耐受。nivolumab(BMS-936558)和MK-3475是两种正在研发中的PD-1抗体,对表达PD-1的实体瘤患者有效(包括黑色素瘤、肾细胞癌和NSCLC等),因此在用药前需检测肿瘤标本的PD-1表达状态。

目前,NSCLC的治疗已经进入到基于分子靶点的个体化治疗时代,针对EGFR和EML4-ALK融合基因的靶向治疗已使NSCLC的治疗有了跨时代的进步。针对多种驱动基因的大量新型靶向药物均处于临床研究阶段,期待这些研究能够取得令人鼓舞的结果。靶向治疗与传统治疗方法的有效结合和合理应用,将为肺癌患者带来更多的治疗选择,不断延长患者的生存时间,改善患者的生活质量。

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