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[专家视角]无限风光在险峰——试验中的肿瘤疫苗
来源:重大疾病诊断与干预专项基金 发布日期:2015/2/26 16:13:09

肿瘤免疫治疗是目前肿瘤治疗领域中备受瞩目的研究方向。PD-1抑制剂在黑色素瘤,非小细胞肺癌,胃癌等多个领域取得了进展。那么治疗性肿瘤疫苗的现状和前景如何?在上一篇中,Dana-Farber肿瘤研究所实体瘤系的主任、哈佛医学院的Philip W. Kantoff教授等对治疗性肿瘤疫苗的作用机制、发展前景等角度进行深入剖析,在这一篇中详细介绍了正在试验中的十种免疫疫苗。

以肿瘤抗原为目标

当然,肿瘤只在人体基因发生突变时才发生,所以大多数肿瘤会至少产生一部分很少存在于机体内部的抗原。研究者们已设计出疫苗来打击这部分半外源性抗原。虽然这种研究有着自己的困难,但很多针对半外源性抗原的治疗性肿瘤疫苗已逐步准备走向市场。

举例来说,AGS-003目前正在450个病人进行III期临床试验来检验它对转移性肾细胞癌的疗效。这种疫苗诱导免疫系统去攻击由肿瘤RNA产生的抗原,而通常情况下由于机体不会攻击自身抗原,这种抗原不会被清除。事实上,这种治疗本身也存在很多的类型。通过肾切除或转移灶切除可以获得一些小的肿瘤标本,利用带有自体肿瘤RNA及CD40L RNA的标本中得到的电穿孔树突状细胞可实现个体化治疗。患者在前3周时每周接受5个剂量的疫苗,之后每12周接受一次加强注射。总之,从活检到疗效初显需要2个多月的时间,但前期的临床试验表面对于有较长的生存期的病人来说这可能是个好的选择。在高危和中危转移性肾细胞癌的病人中,相比于单独使用舒尼替尼获其它靶向药物者,AGS-003与舒尼替尼联合使用者的中位总生存时间可有明显延长。

并且,如同几乎所有其他的治疗性疫苗一样,患者对AGS-003显示出良好的耐受性。在治疗中没有发生治疗相关的严重不良事件。但使用时需要根据不同患者选择个体化的方案是AGS-003的一个显著缺点,这在其他种类针对肿瘤特异性抗原的疫苗中也存在。个体化的过程使得在真正的治疗开始前肿瘤又多出4到6周来攻击人体。同时这个过程也增加了花费。当然,由于设计和制造流程上的不同,制造每种个体化疫苗的花费也会有所不同。目前唯一有实际使用经验的是sipuleucel-T,而经验表明由于造价过高,这种疫苗很难产生经济效益。另一方面,成品疫苗可以大批量生产。Gulley强调,事实上PROSTVAC是一种制作工艺较为成熟的牛痘疫苗的衍生物,它已保护了成千上万的人免受天花的感染,而即使是最贫困的国家也能负担得起制造成本。尽管让个体化的抗肿瘤疫苗像传统疫苗那样便宜不太可能,AGS-003以及许多基因工程来源的疫苗较低的开发成本可能能抵消一部分生产成本。

“针对特异性抗原的成品疫苗有着特定的使用条件。你不可能通过给一个人注射流感疫苗来使他获得对脊髓灰质炎的免疫能力,你也不可能使用针对PSA的疫苗来治疗肺癌。你需要针对每种疾病状态开发出相应的疫苗,” 洛杉矶的Cedars- Sinai医学中心的血液肿瘤学部门的主席Robert A. Figlin如是说。他领导了AGS-003的临床试验。他认为个体化疫苗可能存在本质上的不同。

“使用肿瘤RNA来为不同患者制作AGS-003的过程使得AGS-003并不只是针对肾细胞癌。RNA就是RNA。理论上,这个过程可能对所有肿瘤类型都有效。因此,如果III期临床试验显示疫苗对肾细胞癌有效,下一步就应该去检测它是否对其他肿瘤类型有效,”Figlin说。

临床试验中的内部不利因素

同其他治疗性肿瘤疫苗一样,无论用于哪种肿瘤治疗的研究,AGS-003在这些临床试验中都将面临严峻的挑战。事实上,用检测新型肿瘤治疗方法的标准流程来评估疫苗会使得疫苗极难获得成功。一个多世纪的经验显示在患者感染某种疾病之前给予疫苗才能使疫苗发挥最好的效果。在接受疫苗注射时患者体内的疾病越严重,疫苗可能提供的益处就越小。

天花疫苗和脊髓灰质炎疫苗一直是最有效的疫苗。它们使人体不再感染这些可怕的疾病,从而拯救了无数的生命。但是它们对于已经感染其中任何一种疾病的重症患者无效,这就意味着如果监管部门用他们通常评估新的抗肿瘤药物的方法来评估这两种疫苗,疫苗就不会被批准使用。

接受新型抗肿瘤方法的多是那些患有其他治疗方法无效的肿瘤的患者。并且他们的免疫系统多数已被疾病和前期的治疗所削弱。

许多临床试验希望通过在患者接受化疗前给予疫苗来增加疫苗成功的机率。然而,目前为止大部分在临床试验中接受疫苗治疗的患者都已处于肿瘤晚期。因此,一些研究者对于前期的临床试验中抗肿瘤疫苗在治疗晚期患者上的失败并不感到惊奇。

在2014年,默克公司停止了对于应用于非小细胞肺癌的MUC1抗原特异性的疫苗tecemotide (L-BLP25)的开发,tecemotide之前也被称为Stimuvax。葛兰素史克公司也取消再非小细胞肺癌中使用肽段疫苗MAGE-A3的计划,尽管它仍在努力证实黑色素瘤患者中的一组亚人群可能从这种药物中获益。

来自于传统疫苗的经验意味着如果患者可以更早的接受肿瘤疫苗,这些疫苗的效果可能更好。并且至少在动物试验中这一点已经得到证实。

“如果你先给老鼠接种疫苗然后再使它们患上肿瘤,它们会被疫苗较好地保护,所以事实上,我们可能已经拥有预防某些类型肿瘤的手段了,” 新泽西罗格斯肿瘤研究所的首席外科学主任Howard L. Kaufman说。他是SITC的主席,并且是TVEC方面的权威。

“问题在于,没有一家机构会资助超过十年的临床试验来证实这一猜想,”Kaufma说。“现实的经济问题要求临床试验进行的时间要短,这样一来只能让晚期患者参加试验。但是如果疫苗在这类试验中失败的次数太多,投资会越来越少。”

前途光明的疫苗发展

然而,目前试验性免疫治疗还是能吸引到较多的投资,特别是针对那些对传统治疗方法抵抗的肿瘤的研究。这些投资已使数种疫苗进入III期临床试验中。

举例来说,DCVax-L 和rindopepimut在前期试验中对于多形性胶质母细胞瘤有惊人的疗效。在一个试验中,100多名EGFRvIII阳性胶质母细胞瘤的患者在接受了rindopepimut治疗后,中位生存期为20.4至21.8个月,3年生存率为23%到33%。而接受目前的标准治疗的患者中位生存期只有不到15个月。

同时,一个关于DCVax-L的较小规模的临床试验获得了更好的结果。UCLA的研究者在对20例新诊断的胶质母细胞瘤患者进行标准治疗的同时给予了DCVax。他们平均肿瘤复发时间为2年,比单用标准治疗的患者延长了3倍,且中位生存时间达到3年,是标准治疗者的2.5倍。

这些结果更加支持疫苗在与其他治疗联用时效果要优于单独使用的猜想。根据这种假设,任何能够减少肿瘤负荷从而为疫苗在机体内建立对肿瘤的防御创造机会的药物都是与疫苗进行联合治疗的候选药物,只要这种药物不会削弱免疫系统。研究者对于将疫苗和其他免疫治疗联合使用的方案十分感兴趣。

“挑战在于要去挖掘哪些联合治疗的方案能达到最好的效果,”Kaufman说。“我们有太多的治疗方法需要检测,因此如果我们想要从开发的疫苗中获得最大的效益,我们还需要一种可靠方法来提前预测可能有效的组合方式。由于没有对如何进行组合达成共识,不同的机构采用着不同的方式,而其中大部分正在检测疫苗与其他治疗联合使用的效果,因此毫无疑问将有更多的临床试验进入筹备阶段。”

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