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胃癌新辅助治疗的临床研究进展
来源:重大疾病诊断与干预专项基金 发布日期:2015/4/23 13:27:06

作者:李双喜  北京大学肿瘤医院胃肠外科


1982年由Frei提出了“新辅助治疗”的概念,以区别于传统的术后辅助治疗。新辅助治疗在进展期胃癌的临床应用大致可以分为临床探索阶段、指南形成阶段、方案优化阶段和精确治疗阶段,下面分别进行介绍。


临床探索阶段

        

自20世纪60年代日本学者Fujimoto即开始了胃癌术前化疗的研究,同样自20世纪60年代起,胃癌术前放疗的临床应用也相继在日本、美国、俄罗斯等国展开。1972年俄罗斯学者报道了食管癌、胃癌术前放疗的随机研究结果,152例患者5年总生存率术前放疗组和单纯手术组分别是39%与30%,该研究提示术前放疗能降低术后局部复发。在此阶段,胃癌的术前放疗多数应用于胃食管结合部及胃底贲门部胃癌,并与食管癌合并研究,此时尚缺乏针对胃癌的术前放疗研究。另外在此时期,无论胃癌的术式还是放化疗方案都缺乏统一标准和共识,胃癌的综合治疗更是千差万别。


指南形成阶段


自20世纪90年代末期,欧美国家开展了多项胃癌术前化疗、放化疗的Ⅱ、Ⅲ期临床随机对照研究。英国发起的MAGIC研究和法国发起的FNCLCC/FFCD研究是率先开展的Ⅲ期多中心随机对照研究,其结果一经发布即受到广泛关注。

        

美国国家综合癌症网络(NCCN)胃癌治疗指南更是基于以上两项研究的结果,将胃癌术前化疗列为最高级别的Ⅰ类循证医学证据,并推荐为进展期胃癌的治疗首选。但是上述两项研究也存在着诸多争议:①两项研究中均有相当比例为非胃癌患者;②两项研究的对照组均没有接受术后辅助化疗;③MAGIC研究的患者只有37.6%接受了D2淋巴结清扫,而FNCLCC/FFCD研究虽然推荐入组患者接受D2淋巴结清扫,但是并非对患者手术情况进行详细统计说明;④MAGIC研究试验组患者采用了术前3周期、术后3周期ECF方案,但最终仅有42%的患者完成了全部的治疗计划;而FNCLCC/FFCD研究采用了术前2~3周期FP方案、术后3~4周期FP方案,但在术前化疗阶段有38%的患者出现了3度及以上的化疗副反应。可以看出在此阶段,术前化疗似乎给进展期胃癌患者生存期的延长带来了一线希望,但是面临的问题更多,如患者适应证的选择、化疗方案的选择及手术的标准化。

        

在胃癌术前放化疗方面,较早的多为与食管癌联合开展的Ⅰ、Ⅱ期临床研究。初期结果显示术前放化疗耐受性较好,手术安全可行。2009年德国的POET研究结果发布,结果显示,术前放化疗组较术前化疗组R0手术切除率由69%提高至72%,病理完全缓解率由2.0%提高至15.6%,淋巴结N0率由36.7%提高至64.4%,3年总生存率由27.7%提高至47.4%。该研究显示,术前放化疗较高的病理缓解率及局部控制率。在此阶段,胃癌术前放化疗并未能取得突破性进展,设计良好的随机对照研究并未出现。


方案优化阶段


伴随着荷兰试验15年随访结果以及JCOG-9501研究结果的发布,D2淋巴结清扫术确立成为进展期胃癌的标准术式。而CLASSIC和ACTS-GC等研究结果也确立了以氟尿嘧啶为基础的术后辅助化疗成为标准方案。胃癌术前治疗的研究也以此为基础背景进行展开,无论在胃癌根治手术的范围、术前治疗药物的选择、副反应监测、术后辅助治疗强度等方面均较前期研究更加规范化。尤其是东亚地区的参与,使得胃癌术前治疗的研究得到空前的发展和进步。

        

由北京大学肿瘤医院发起的全国多中心研究是我国首例关于胃癌术前化疗的Ⅲ期临床研究。该研究选用mFolfox7作为术前化疗方案,联合D2淋巴结清扫及术后辅助化疗。研究结果显示,围手术期化疗组患者较术后化疗组患者4年总生存率由51%提高至78%,临床缓解率高达69.7%,病理完全缓解率达到12.1%,该研究结果的发布使进展期胃癌术前化疗的理念在国内得到极大的普及。

        

在此阶段,术前化疗药物的选择由传统药物转向高效低毒的新型药物,从而降低了术前化疗的毒性,提高了患者耐受性。标准化手术的推广及术后辅助化疗的应用更是极大地延长了患者的生存期。但是此阶段的临床研究也存在不可避免的争议。首先,缺乏大样本Ⅲ期临床研究,降低了临床研究的可靠性。其次,研究忽视了胃癌的异质性,因此单一的研究方案仍无法对胃癌整体进行阐释。

        

同样,胃癌术前放化疗的研究也开始遵从胃癌的标准化治疗方案,开始采用高效低毒的药物,联合标准化手术。但是目前胃癌术前放化疗只能算作术前化疗的一种补充,其安全性及局部控制率得到了证实,但是远期预后及与单纯手术及术前化疗相比是否存在生存优势尚需要后续研究验证。


精准治疗阶段


针对不同分子分型的胃癌术前治疗的研究已经开始起步 

        

目前已有数项临床随机对照研究登记,分别将采用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、贝伐单抗以及拉帕替尼等靶向药物联合化疗进行术前治疗。在未来的几年内,分子靶向药物在胃癌术前化疗中的使用会愈加广泛。

         

对化疗药物敏感性预测的研究可能是未来影响胃癌术前化疗的关键 

        

目前胃癌术前化疗多采用氟尿嘧啶及其衍生合成药为基础的化疗方案,因此大量研究对氟尿嘧啶代谢酶与化疗反应之间的关系进行了研究,目前多数研究显示二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的高表达与氟尿嘧啶类化疗药物的不敏感相关。同样,铂类及紫杉类作为胃癌一线化疗也有相似的研究,纠正修复交叉互补基因1(ERCC1)以及乳癌易感基因1(BRCA1)等均可能与上述药物的耐药有关。但目前尚无根据药物敏感性进行术前化疗药物筛选的临床研究。

  

对胃癌术前治疗效果的评价及监测有助于为患者制定合理的术前治疗方案 

        

已有研究显示采用肿瘤大小及CT值为评判依据的Choi标准能更好的预测胃癌术前治疗的效果,同时采用核磁共振扫描的表观弥散系数(ADC)可以对术前治疗进行早期疗效评价。


小结

        

胃癌的术前治疗在近年已取得飞速的进展,目前世界应用最为广泛的权威胃癌治疗指南,包括的NCCN、JGCA及ESMO,均将术前治疗作为局部进展期胃癌的推荐治疗方式。而且胃癌术前治疗也进入了精确化、个体化治疗的阶段,未来的术前治疗将根据胃癌的解剖部位、组织分型、分子分型、化疗药物敏感性的预测信息等为患者制定最佳治疗方案,同时术前治疗阶段的疗效、毒副反应监测等也将更加及时、准确。这些领域的每一点进步都将成为患者战胜胃癌这一顽疾的有力武器。

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